Science：代谢重塑和癌症实质性综述

编译：东莨菪碱，编辑：谢衣、大江舜尧。

生器物裂解直塑(也并称生器物裂解直程序在语言)是恶普遍性胰脏线粒体的不尽不同之处。随着对胰脏线粒体生器物学复杂普遍性的明白增更高，我们对胰脏线粒体生器物裂解复杂普遍性的相识也在慢慢增加。生命体胰脏线粒体两者之除此以皆的生器物裂解异质普遍性对海岛生器物裂解表现表现形式的病患方式提出了再一。除此以皆深入研究暗示，在结核病的的发展全过程中都，胰脏线粒体的生器物裂解特普遍性和举例来说不会愈演愈烈变动。即使是在同一个病人或科学实验建模中都，原发胰脏线粒体和重一新分配普遍性结核病也有不尽不同的生器物裂解不尽不同之处。本文综述了结核病生器物裂解电子邮件技术的最一新论据，直点注意结核病的发展全过程中都生器物裂解的变动，以及如何并用这些电子邮件来制定更多的病患方式而。

线粒体生器物裂解的敏捷变动实现了有组织内生态环境数学模型和发育的供给。在结核病中都，恶普遍性线粒体不会作出化学反应各种线粒体皆源普遍性和内源普遍性的波形来获生器物裂解为了让普遍性（三幅1）。其中都一些为了让普遍性启动了转化成全过程，另一些推展了恶普遍性线粒体的发育，使其常受关键因素通路减缓剂的冲击。大多数结核病生器物裂解深入研究都以外都在皆科或科学实验建模中都辨别到的胰脏线粒体的基因型。因此，术语“结核病生器物裂解”和“生器物裂解直塑”常被用来问到在相对于细胞分裂的胰脏线粒体或胰脏线粒体中都辨别到的除此以外一共享的除此以皆。Warburg物理现象是一种在氧气普遍存在下一直举例来说激酶和三酸甘油酯分泌的物理现象，是许多细胞分裂胰脏线粒体和退行普遍性自行操控胰脏线粒体线粒体的生器物裂解不尽不同之处。如果胰脏线粒体对Warburg物理现象或其他排斥除此以皆诱发固定的忽视普遍性，同时非恶普遍性线粒体为了让其减缓主导作用，就确实随即出现病患从中。

现代化的生器物裂解深入研究技术和越发多的对母体胰脏线粒体生器物裂解的注意暗示，非常有前所提对生器物裂解直塑完成更细腻的深入研究。首先，胰脏线粒体线粒体所需许多与非恶普遍性有组织不同的除此以皆和为了让普遍性，这暗示很少有生器物裂解娱乐活动真正地局限于胰脏线粒体。其次，随着生器物裂解基因型检验结果的电子邮件增更高，不太确实清楚，胰脏线粒体的生器物裂解是异质的。因此，生器物裂解不尽不同之处和缺陷在所有结核病中都都不是保持一致的。这与针对胰脏线粒体表面上普遍普遍存在的生器物裂解缺陷的病患方式的可变抗菌是保持一致的，除此以皆皆用叶酸剂和其他药器物。最后，随着患儿从胰脏前所病变的发展为局限普遍性的、皆科可见的恶普遍性胰脏线粒体再到重一新分配普遍性结核病，线粒体生器物裂解基因型和忽视普遍性也在慢慢变动。明白结核病的生器物裂解并鉴别生器物裂解不尽不同之处，所需对生器物裂解基因型随时除此以皆的变动有一定深入的明白。清楚哪些生器物裂解娱乐活动并不所需线粒体有助于地发育和细胞分裂，以及这些娱乐活动如何在结核病中都被经常性触发，是非常有价值的。一新随即出现的论据是，结核病的一新陈生器物裂解是敏捷的且根据生态环境的不尽不同而变动的，一些最有渴望的病患心血管不尽不同于发散波及普遍性胰脏线粒体中都支持者线粒体发育的除此以皆。本文综述了胰脏线粒体的的发展中都生器物裂解系统普遍性的最一新本质，并特别注意了慢慢变动的生器物裂解忽视普遍性与病患从中的的关系。

非恶普遍性有组织的生殖器官特异普遍性生器物裂解基因型是线粒母体皆原因综合性主导作用的结果。这些原因除此以皆各臀部基因序列学调控的基因序列表达出来、线粒体组成、有组织结构以及在某些才不会还除此以皆一共生不显生器物种群，不尽不同有组织冲击原因及生器物裂解基因型也不尽不同(三幅1)。生器物裂解紊乱正向有组织特异普遍性化学反应，闭环母体数学模型。哺乳动器物的禁食非典型正向甘油有组织的甘油分解，血液的生苯主导作用，以及人大脑和其他生殖器官的苯耗损。明白有组织特异普遍性生器物裂解基因型是明白结核病生器物裂解的直要基本。

胰脏线粒体最初阶段的愈演愈烈是受到独有有组织的生器物裂解操控的，这理解了结核病生器物裂解异质普遍性的两个辨别结果。首先，虽然胰脏线粒体很容易通过基因序列表达出来不尽不同之处识别，但他们保留了亲本有组织的mRNA不尽不同之处，因此在同一生殖器官中都诱发的胰脏线粒体比在不尽不同生殖器官中都诱发的胰脏线粒体更相似。一项对数***胰脏线粒体完成归类的深入研究发现，远古时代有组织是要求DNA羧硫酸盐和基因序列表达出来方式也的主要原因。同一生殖器官有组织的基因序列表达出来不尽不同之处相似普遍性比不尽不同生殖器官有组织的相似普遍性大。其次，尽管不尽不同的退行普遍性以不尽不同的方式直塑生器物裂解，但是表达出来退行普遍性的有组织也不会冲击生器物裂解直塑的继续执行。生命体MYC退行普遍性在肠道中都的表达出来是一个更好的案例。饲料序列MYC在肾胰脏线粒体和脾胰脏线粒体中都均可正向生器物裂解变动，但在脾胰脏线粒体中都触发谷氨酰胺分解生器物裂解和在肾胰脏线粒体中都触发谷氨酰胺裂解。因此，根据致瘤液压原因而不是有组织来源来对胰脏线粒体完成归类，确实不会抹去有组织的独有生器物裂解稳定状态所助长的生器物裂解差异。

有组织的远古时代和的发展生态环境也要求了潜在的转化成基因序列不应不会导DEHP关节炎的愈演愈烈。堂兄弟普遍性结核病病关节炎就是这种现象的一个案例。在这些结核病中都，患儿基因序列了胰脏线粒体减缓基因序列中都的学上基因序列，当其他等位基因序列愈演愈烈基因序列、缺失或沉默时，患儿就不会患上结核病。对于当今的胰脏线粒体减缓基因序列TP53，在欠缺学上基因序列的患儿中都，学上基因序列致使的结核病有组织分布与散发TP53基因序列的结核病有所不尽不同。这暗示TP53基因序列的结果取决发育生态环境。

一些生器物裂解核糖体是胰脏线粒体减缓遗传物质，这显然继承一个基因序列等位基因序列的患儿在易感线粒体中都遗留下另一个等位基因序列时不会患上结核病。但只有一小之外线粒体易感。尽管生器物裂解核糖体琥珀酸激核糖体（SDH）普遍普遍存在，但该复合器物亚基的学上基因序列仅在少数臀部致使结核病，除此以皆中枢神经系统内分泌有组织（副上皮细胞瘤），肾上腺（嗜铬线粒体瘤），以及胃和小肠（消化系统除此以皆质瘤）。正因如此，应用领域表达出来的富马酸水合核糖体（FH）的学上基因序列不会致使基因序列普遍性平滑肌瘤病和肾线粒体胰脏，这是一种子宫，皮肤平滑肌瘤和肾胰脏的堂兄弟综合性关节炎，对其他相似胰脏线粒体无易感普遍性。其他结核病是由先天普遍性生器物裂解错误致使的，生器物裂解核糖体的双等位基因序列基因序列致使生器物裂解数学模型的生理，但结核病都有每种核糖体特有的有组织。

这些综合性关节炎中都有组织特异普遍性的基本尚不正确。一种确实普遍性是，生器物裂解核糖体基因序列致使恶普遍性胰脏线粒体所需的分子宏观是有组织特异普遍性的。也就是说，一些有组织确实正向为了让普遍性化学反应以管制胰脏线粒体的愈演愈烈，或者确实只有少数线粒体种类通过转化成作出化学反应生器物裂解紊乱。另一种确实是，大多数线粒体根本无能为力这样的紊乱，仅仅通过衰老或丧命来对策，而不是完成转化成。这些稀有的堂兄弟普遍性结核病病关节炎很直要，因为它们透过了明白有组织特异普遍性有助于的案例，通过这些有助于，线粒体对基因序列要求的生器物裂解缺陷做出化学反应，以及为什么这些化学反应除此以皆某些才不会胰脏线粒体的愈演愈烈。

生器物裂解直塑是结核病的一个标志，导DEHP关节炎愈演愈烈的基因序列使胰脏线粒体线粒体获支持者线粒体存留、躲避免疫监视和浸润普遍性发育的生器物裂解特普遍性。这一本质对于带有以线粒体自行方式闭环生器物裂解技能的当今DEHP遗传物质来说不太确实取得了更好的确认。但目前所为止还不正确这些基因序列对于建立支持者胰脏线粒体愈演愈烈的生器物裂解特普遍性不应前所提。一些胰脏线粒体欠缺类似胰脏线粒体减缓遗传物质和退行普遍性的随即基因序列，但一直带有与非恶普遍性有组织不同之处开来的生器物裂解特普遍性。光亮线粒体乳突肾线粒体胰脏(CCPAP)是一种类似的极低级别血液胰脏线粒体。这些胰脏线粒体的生器物裂解组学不尽不同之处提示凋亡、氟化生器物裂解被减缓以及线粒体DNA和RNA缺失。然而，一项详细的分子深入研究辨识，点基因序列和拷贝数反转的真核生器物负债累累较极低，无法复发普遍性非同义基因序列，以及十分相似非恶普遍性血液的DNA羧硫酸盐方式也。CCPAP胰脏线粒体确实相关联尚未发现的起始基因序列，或者此基因序列在皆科可检验之前所就消失了。但另一种确实普遍性是，潜在的生器物裂解紊乱现象抹去了当今基因序列的冲击。例如，慢普遍性线粒体新功能阻碍确实致使光亮线粒体肾线粒体胰脏(ccRCC)中都最相似的基因序列抑退行普遍性von Hippel-Lindau (VHL)的基因型遗留下。线粒体新功能阻碍时生器物裂解器物的吸取可以减缓忽视VHL的诱发正向遗传物质-α (HIF-α)的脱水，逐步形成一种十分相似VHL遗留下的假诱发稳定状态。

在胰脏前所病变中都描述生器物裂解反常带有再一普遍性。首先，这些胰脏线粒体举例来说不被皆科注意，因此有关其生器物裂解的手抄本实际;对于那些未能辨别到亲本有组织差异的深入研究，确实普遍存在种族主义。其次，全身生器物裂解冲击患胰脏几百余人，确实冲击胰脏前所病变的生器物裂解。许多药理学深入研究成果了糖尿病和结核病两者之除此以皆的联系，一项对90多万美国人完成的大型前所瞻普遍性深入研究发现，体直指数最更高的患儿结核病丧命百余人增更高了50%以上。结核病与糖尿病、糖尿病和其他生器物裂解紊乱的联系有助于是多原因的。但是因为这些结核病不会冲击整个双腿的一新陈生器物裂解，所以在胰脏前所病变中都没法识别特定的DEHP除此以皆。尽管普遍存在这些再一，但仍有一些有助于深入研究被华盛顿邮报，糖尿病确实通过慢普遍性低血糖对核苷酸平衡的冲击，增更高生命体胰脏变KRAS反转的频百余人。此皆，更高饱和甘油饮茶可以减慢人和肠道前所列胰脏中都MYC的mRNA程序在，推展线粒体细胞分裂。

胰脏前所病变相对于亲本有组织的特定生器物裂解变动也有几个案例。在肠道中都，胰脏变腺泡线粒体中都对DEHP普遍性KRas的作出化学反应而完成的生器物裂解直塑不会推展腺泡-食道化生（ADM），这是胰脏变食道胰脏（PDAC）的前所体。退行普遍性KRas在ADM愈演愈烈前所增更高了乙酰辅核糖体A（CoA）和活普遍性氧（ROS）的水平，减缓这些基因型可阻断ADM的愈演愈烈。生命体和肠道的其他深入研究成果了胰脏前所结肠息肉的生器物裂解变动，其中都一些在胰脏中都保留。生器物裂解直塑使在肾线粒体中都表达出来MYC的肠道肾胰脏消退。在末期，胰脏前所病变期，MYC可推展丙苯酸向丙氨酸的转化成，而末期恶普遍性病变则可使丙苯酸向三酸甘油酯转化成。

人们对比对末期病变的生器物标示出器物非常热衷于，生器物裂解稳定状态的变动在这特别确实很有用。在非类似脾腺瘤浸润（AAHs）中都，胰脏前所病变过度表达出来钠忽视普遍性果糖运输皆用原2（SGLT2）。SGLT2不会运输相似的结核病核磁一共振示踪剂18氟-2-脱氧果糖（FDG），因此，这些病变对于FDG-PET（正电子发射断层扫描）核磁一共振而言不理想。但SGLT可改用羧酸-4-脱氧-4-[18F]-氟-α-D-果糖苷（Me4FDG）作为替代示踪剂，鉴别AAH和极低级别脾胰脏。

关键因素的弊端是末期的生器物裂解变动不应在胰脏线粒体愈演愈烈全过程中都诱发了凋亡普遍性的主导作用。肺炎的愈演愈烈对末期生器物裂解直塑的某些特别很寻常。异柠檬酸激核糖体对映异构-1（IDH1）和IDH2的基因序列诱发胰脏线粒体生器物裂解器物D-2-羧酸苯醌（D-2HG），其减缓了除此以皆组皆用原在内的各臀部基因序列核糖体去羧硫酸盐核糖体与5-羧酸胞嘧啶羟化核糖体的10-11易位（TET）堂兄弟。这些主导作用通过诱发持续的组皆用原和DNA羧硫酸盐以及损害的线粒体分化，推展了急普遍性髓系肺炎(AML)的胰脏线粒体愈演愈烈。各臀部基因序列物理现象也愈演愈烈在带有不同基因序列的粒状瘤中都。在急普遍性髓系肺炎中都，由于基因序列IDH减缓剂对人有病患效用，在结核病皆科表现不显小后，对这些基因序列核糖体的忽视一直普遍存在。在肠道中都，DEHP中枢神经系统母线粒体瘤Ras病毒DEHP基因序列同义器物(NRas)与zeste同义器物2 (Ezh2)的各臀部基因序列闭环减慢子的基因序列协同诱发波及普遍性肺炎。Ezh2基因序列致使支链碱基转氨核糖体-1（Bcat1）的表达出来减慢。这种核糖体通过使线粒体诱发一个大的亮氨酸池，触发雷帕抗病毒(mTOR)的促发育有助于心血管，从而推展结核病的愈演愈烈。沉默Bcat1可缩减肺炎的愈演愈烈，即使在欠缺Ezh2基因序列的线粒体中都，过表达出来Bcat1不会推展NRas液压的肺炎的愈演愈烈。这些深入研究证明了胰脏线粒体愈演愈烈末期生器物裂解直塑的新功能和病患意涵。

通过过度的线粒体细胞分裂和更多的基因序列，胰脏前所病变的的发展为恶普遍性胰脏线粒体，致使皆科注意。关于结核病生器物裂解的许多学问来自于原发的、局限于生殖有组织的发散波及普遍性胰脏线粒体。线粒体存留和细胞分裂在从胰脏前所病变的发展到皆科可检验到的胰脏线粒体的全过程中都的直要普遍性，理解了结核病生器物裂解深入研究中都直复随即出现的生器物裂解特普遍性。我们用术语“肽键特普遍性”来描述这些除此以皆，因为似乎是无数闭环反常终究导DEHP线粒体的愈演愈烈。牵涉动能诱发 (除此以皆Warburg物理现象)、细胞器裂解和氟化转化操控的除此以皆举例来说被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致瘤基因序列直塑。毫无疑问这些除此以皆是不会聚的，因为皆科不显小的胰脏线粒体无法它们就不不会随即出现。

不会聚生器物裂解除此以皆由丰富的食器物器物质如果糖和碱基透过。结核病生器物裂解中都的一个内部本质是，恶普遍性线粒体通过触发食器物摄取有助于获减慢的自我食器物技能。这种线粒体自行行为是由操控线粒体食器物处理的排斥有助于的基因序列所要求的。在生命体结核病中都，触发羧酸肌醇3激核糖体(PI3K)波形通路的基因序列是最相似的。PI3K波形通路将发育遗传物质波形与裂解生器物裂解的触发联系在两人。这些基因序列通过将线粒体锁定为食器物转化成和裂解生器物裂解的基因型，缩减对线粒体皆发育遗传物质的忽视来推展无管制的发育。并不所需线粒体感知食器物可用普遍性和动能稳定状态的有助于基因序列也很相似。其中都除此以皆STK11的失活基因序列，它编码器丝氨酸糖类激核糖体LKB1。LKB1兴奋腺苷5′-单羧酸（AMP）触发皆用原激核糖体，举例来说在动能紧张的才不会起到减缓裂解生器物裂解的主导作用。发育遗传物质波形和食器物合理普遍性以外都于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合这些波形来兴奋核糖体的生器物愈演愈烈、皆用原质裂解和线粒体发育所需的其他除此以皆。触发mTORC1的基因序列在原发普遍性浸润普遍性结核病中都很相似，在mTORC1的操控下，可减慢对生器物裂解除此以皆减缓剂的寻常普遍性。

胰脏前所胰脏线粒体的发展为结核病，调控胰脏线粒体生器物裂解的原因除此以皆真核生器物和胰脏线粒体不显生态环境。随着结核病的的的发展，公认的相似DEHP原因也确实透过多少不尽不同的益处。例如，DEHP的KRAS触发果糖运输皆用原GLUT1的表达出来，在果糖充足时升温激酶百余人。在果糖充足的必需下，这些基因序列不不会助长任何特别的优势，但当果糖欠缺时，基因序列线粒体就不会剥夺野生型线粒体的培植器物（比如果糖）。在极低果糖必需下培植的野生型线粒体，必需GLUT1表达出来减慢的线粒体，就除此以皆自发获KRAS基因序列的线粒体。这些发现暗示，DEHP基因序列助长的好处确实是由生器物裂解生态环境要求的。对于KRAS等DEHP液压原因，在胰脏线粒体愈演愈烈全过程的末期愈演愈烈基因序列，确实在生态环境食器物器物质运输损害时，透过一种特别的竞争优势。在胰脏线粒体中都，DEHP基因序列KRas的持续表达出来通过引导果糖转入推展细胞器裂解的除此以皆来液压胰脏线粒体快速发育。检验KRas和其他DEHP基因序列的生器物裂解物理现象不应在的的发展为恶普遍性胰脏线粒体的全过程中都变动具一定意涵。

随着胰脏线粒体的发育，其他生器物裂解特普遍性也愈演愈烈了变动，致使原发普遍性胰脏线粒体生器物裂解的显著异质普遍性。这些不尽不同的基因型突显了胰脏线粒体中都分子异质普遍性的冲击以及不显生态环境中都的不保持一致（三幅1）。这些原因的相对直要普遍性是一个活跃的深入研究电子邮件技术。一些深入研究不太确实通过完成生器物裂解三幅谱深入研究，相符了线粒体异质普遍性仅限于。在一项深入研究中都，80多个脾胰脏线粒体系在不同的必需下培植，并采用13C示踪剂和其他检验伎俩辨别生器物裂解基因型仅限于。尽管所有的线粒体都来自恶普遍性脾胰脏线粒体，但它们的生器物裂解不尽不同之处却不显小不尽不同。将这些不尽不同之处与真核生器物、mRNA组和皆用原组数据系统普遍性联，发现某些不尽不同之处（例如，三羧酸尿素中都的食器物并用方式也）突显了单个的DEHP液压原因，如KRAS基因序列或角质层发育遗传物质受体(EGFR)。还有一些是由一共同主导作用而非基本上液压原因致使的，还有一些则不会用退行普遍性型来理解。另一项深入研究得出了相似的结论，相符了一些基因序列型与基因型的系统普遍性普遍性，但未能揭示许多相似液压原因的可得出结论生器物裂解不尽不同之处。这些深入研究暗示，胰脏线粒体的生器物裂解对多种基因序列和相符全过程的组合非常寻常。

体线粒体基因序列的吸取和必需推展了结核病的的的发展。KRAS是生命体脾胰脏最相似的DEHP遗传物质，但KRAS液压胰脏线粒体的逐步形成受其他基因序列基因序列的冲击（三幅2）。当STK11与致瘤KRAS结合时，STK11的基因序列可致使波及普遍性恶普遍性不尽不同之处，除此以皆重一新分配和病患耐药。这种特别的一共基因序列稳定状态也不会冲击生器物裂解。KRAS和STK11单独基因序列冲击生器物裂解，但两个基因序列的一共同基因序列致使一新的生器物裂解变动随即出现，除此以皆对嘧啶生器物裂解和氟化酪氨酸（OXPHOS）的忽视普遍性减慢。KRAS-STK11生器物裂解基因型在胰脏线粒体减缓基因序列KEAP1(kelch样的ECH系统普遍性皆用原1)中都被有利于；也，KEAP1编码器了NRF2(核遗传物质红线粒体2系统普遍性遗传物质2)可溶普遍性mRNA程序在的负闭环遗传物质。这三种基因序列同时愈演愈烈的趋势暗示，KRAS和STK11基因序列所致使的生器物裂解稳定状态必需了KEAP1缺失所实现的减慢可溶普遍性技能的额皆为了让(三幅2)。在皆科前所建模中都，这种可溶普遍性新功能所需谷氨酰胺分解生器物裂解，使相关联所有三种基因序列的胰脏线粒体对谷氨酰胺核糖体减缓剂相对于寻常。

有趣的是，KRAS和STK11的相关联基因序列也不会致使PDAC，但其有助于不尽不同于脾胰脏。在肠道PDAC建模中都，这些基因序列协同主导作用，触发了丝氨酸和羧酸酪氨酸s-腺苷酪氨酸的裂解，后者是DNA羧硫酸盐的底器物。这致使在推展胰脏线粒体发育的方式也中都真核生器物羧硫酸盐增更高。在这些建模中都，减缓丝氨酸生器物裂解或DNA羧酸重一新分配核糖体可缩减胰脏线粒体发育。

胰脏线粒体不显生态环境也随着胰脏线粒体发育而变动。不显生态环境可以对胰脏线粒体施加许多非线粒体自行的负荷，除此以皆食器物和诱发、线粒体皆空除此以皆硫酸盐、线粒体细胞质和线粒体除此以皆相互主导作用反常。胰脏线粒体的的发展要求胰脏线粒体负荷这些负荷并之前所细胞分裂。胰脏线粒体基因序列液压食器物运输皆用原的表达出来，从多种食器物来源(除此以皆清除的皆用原质、回收的线粒体器和病变的碎屑)获动能的技能，以及胰脏线粒体两者之除此以皆或胰脏线粒体与细胞质线粒体两者之除此以皆的生器物裂解协同主导作用，都确实合理地胰脏线粒体线粒体在胰脏线粒体不显生态环境中都的为了让普遍性。

这些线粒体自行和不显生态环境全过程不仅冲击胰脏线粒体两者之除此以皆的生器物裂解差异，而且致使同一胰脏线粒母体仅限于内生器物裂解异质普遍性。发散单独瘤的的的发展牵涉带有其他基因序列和见下文趋同发育的线粒体的他的团队增量。对ccRCC患儿的原发胰脏线粒体的多个仅限于内完成测序发现，大多数的体线粒体获普遍性基因序列不一定普遍存在于所有仅限于内。这就诱发了带有线粒体自行生器物裂解物理现象的基因序列的仅限于内多样普遍性组合，除此以皆VHL基因序列以及mTOR、PTEN和其他的他的团队基因序列。这些组合对生器物裂解的冲击尚不正确。在脾胰脏患儿中都，尽管在多个仅限于内普遍存在线粒体基因序列，但在胰脏线粒体切除中都流过13C果糖的患儿辨识出不显小的仅限于内生器物裂解异质普遍性。胰脏线粒体，发散食器物生器物裂解方式也和生器物裂解基因序列表达出来与发散浸润差异系统普遍性，暗示不显生态环境和胰脏线粒体线粒体基因序列型协同闭环生器物裂解。我们所需更多的方式来深入研究生命体结核病的仅限于内生器物裂解基因型，因为整个胰脏线粒体的生器物裂解变动表现表现形式不保持一致将管制生器物裂解病患的深入研究方式。除非该变动是由树干基因序列造成的，并且必需负荷全面性基因序列和原因所的缓解主导作用，否则它确实不是一个有用的病患心血管。

3 重一新分配普遍性胰脏

结核病的丧命主要取决重一新分配，而不是原发臀部的发散胰脏线粒体发育。与重一新分配普遍性结核病不尽不同，发散胰脏线粒体举例来说可以通过切除术治愈。播散普遍性重一新分配可致使自主中枢神经系统系统损害、呼吸衰竭、血栓逐步形成和其他潜在的这样一来心肌梗死。重一新分配所需线粒体对策一系列生器物学再一，除此以皆从原发胰脏线粒体逃脱，在尿素中都存留，周围生殖器官定植以及在这些偏远臀部发育为胰脏线粒体。许多原因合理地胰脏线粒体的重一新分配。重一新分配还强加了不尽不同于支持者线粒体发育的生器物裂解要求，减缓这些娱乐活动可增大重一新分配的扩散。

重一新分配普遍性小分子化学反应始于原发胰脏线粒体中都可重一新分配的线粒体的逃逸、血液或淋巴结中都线粒体皆细胞质(ECM)的脱水、从原发生态环境的迁移以及免疫监视的躲避。生器物裂解遗传物质要么是通过并不所需胰脏线粒体获与减慢波及普遍性系统普遍性的线粒体自行特普遍性，要么是通过变动不显生态环境来鼓励胰脏线粒体的重一新分配。一个以外都的生器物裂解基因型是生器物裂解活跃的胰脏线粒体无罪释放二氟化碳、三酸甘油酯和其他有机酸;线粒体皆空除此以皆硫酸盐;推展ECM的脱水(三幅3)。这牵涉到胰脏线粒体粘连的丰度缩减，胰脏线粒体与相邻线粒体分离， ECM的皆用原水解核糖体的兴奋脱水。

其他生器物裂解为了让推展上皮-除此以皆质转化成(EMT)，这是一种牵涉带电归因于和迁移技能减慢的多遗传物质线粒体稳定状态。巯基5'-二羧酸（UDP）-果糖6-激核糖体（UGDH）的忽视退行普遍性的触发耗损了UDP-果糖，致使SNAIL（一种推展除此以皆充质的mRNA遗传物质）的表达出来减慢，并增更高了结核病的迁移和重一新分配。天冬酰胺裂解核糖体(Asns)必需将乙酰转化成为必需碱基天冬酰胺，由于EMT系统普遍性皆用原天冬酰胺含量过更高，天冬酰胺的表达出来通过支持者EMT推展肺炎线粒体的波及和重一新分配。在这些建模中都，沉默Asns或系统地耗损天冬酰胺可缩减脾重一新分配。

原发胰脏线粒体不显生态环境中都的生器物裂解非典型也确实冲击重一新分配。胰脏线粒母体的极低氧仅限于内预示着重一新分配的几百余人增更高，并且HIF-1和HIF-2中游的mRNA程序在使极低氧肺炎线粒体再次浸润和重一新分配。胰脏线粒体快速耗损食器物器物质被指出不会耗尽免疫线粒体的果糖和谷氨酰胺等燃料，致使免疫监视生态环境不佳，并确实增更高波及普遍性胰脏线粒体存留的从中。

即使是小胰脏线粒体也不会将胰脏线粒体无罪释放到血液尿素中都，但这些线粒体中都只有小之外（0.01%）必需逐步形成重一新分配普遍性病变。这显然重一新分配的主要瓶颈愈演愈烈在逃离原发胰脏线粒体后。夺去锚定后的可溶普遍性化学反应合理地重一新分配技能（三幅3）。在培植的乳腺上皮线粒体中都，细胞质碎裂诱发凋亡，致使线粒体丧命，除非通过在羧酸戊糖除此以皆中都诱发转化的烟酰胺核苷酸二核苷酸羧酸（NADPH）可以加重非典型。这一除此以皆透过转化核爆来再生ROS -解毒生器物裂解器物，如甲硫氨酸。在培植中都夺去单层包覆后，为了有助于的胰脏线粒体发育，所需一个氟化转化使NADPH从线粒体质重一新分配到线粒体。在母体，血流的氟化生态环境使可溶普遍性防卫成为冲击重一新分配效百余人的主要原因。在母体，血流的氟化生态环境使可溶普遍性防卫成为冲击胰脏线粒体重一新分配效百余人的主要原因。通过可溶普遍性剂或线粒母体可溶普遍性除此以皆的触发来减缓凋亡，可推展人族移植皮肤癌和饲料序列皮肤癌、肺炎和脾胰脏的重一新分配。然而，不一定是所有的胰脏线粒体线粒体都常受凋亡的冲击，ROS在某些建模中都确实推展胰脏线粒体的重一新分配。ROS的确切主导作用确实取决结核病的分期和种类。

周围生殖器官定植是重一新分配的另一个瓶颈(三幅3)。定植除此以皆线粒体在固定不动的不显重一新分配病灶中都的存留，并直一新触发发育，从而致使皆科上不显小的大重一新分配。生殖器官推展重一新分配病灶的倾向是可变的，肾、脾、大脑、骨是许多结核病的直要重一新分配臀部。一些原发结核病倾向于重一新分配到特定的生殖器官，这种的关系并称为生殖器官向普遍性。通过淋巴结管和血流从原发臀部开到周围生殖器官合理地要求哪些生态环境最易愈演愈烈重一新分配，但胰脏线粒体的生器物裂解所需与生殖器官生态环境两者之除此以皆的协作也合理地胰脏线粒体的愈演愈烈。肠道脾除此以皆质液中都大量丙苯酸推展肺炎线粒体α-苯苯醌的裂解，从而通过忽视α-苯苯醌的核糖体脯氨酰-4-羟化核糖体兴奋胶原交联。线粒体皆细胞质中都摄入的胶原交联增加了脾支持者肺炎重一新分配的技能。相对于其他底器物，重一新分配普遍性卵巢胰脏线粒体比如说甘油酸，这毫无疑问可以理解为什么它们经常重一新分配到富含甘油的大网膜甘油垫。在肠道中都，防止甘油酸从邻近的甘油线粒体重一新分配到卵巢胰脏线粒体不会缩减重一新分配发育。甘油酸氟化也支持者某些胰脏线粒体对黏膜的定植。在这些建模中都，黏膜内的生器物活普遍性胆汁酸通过Yap(yes-associated protein)介导的mRNA直程序在语言兴奋甘油酸氟化，减缓Yap或甘油酸氟化可缩减黏膜重一新分配。正因如此，三阴普遍性肺炎缺少甘油酸氟化来保有反常的Src娱乐活动，从而推展重一新分配。

原发普遍性胰脏线粒母体胰脏线粒体的生器物裂解异质普遍性可以闭环胰脏线粒体的整体重一新分配效百余人和生殖器官向普遍性。生命体舌头胰脏线粒体的一个亚群表达出来骨骼肌运输皆用原CD36，它通过输入甘油酸完成氟化。CD36的表达出来是这些线粒体更高效重一新分配黏膜的前所提和充分必需。在一个肠道肺炎建模中都，胰脏线粒体表现出冲击重一新分配臀部的异质普遍性生器物裂解特普遍性，重一新分配到血液所需凋亡Hif-1丙苯酸激核糖体激核糖体-1(Pdk1)，它推展对诱发的为了让。在生命体皮肤癌中都，大脑重一新分配灶富含与氟化酪氨酸系统普遍性的基因序列集，在肠道建模中都减缓氟化酪氨酸可缩减向人大脑而不是脾的重一新分配。这些发现暗示特定的生器物裂解为了让推展了皮肤癌的生殖器官向普遍性。这些发现暗示特定的生器物裂解为了让推展了皮肤癌的生殖器官向普遍性。正因如此在皮肤癌中都，单羧酸运输皆用原-1（MCT1）的表达出来假设了带有更高重一新分配效百余人的线粒体亚群。在患儿来源的人族移植器物和同基因序列建模中都，MCT1忽视的三酸甘油酯运输并不所需皮肤癌线粒体保有线粒母体pH和氟化转化百余人，支持者羧酸戊糖除此以皆和加重凋亡。

重一新分配线粒体开到周围生殖器官和随即出现大重一新分配两者之除此以皆的暂时性期差别相当大。仅当将已故供者的脾移植到免疫减缓的患儿母体时，才辨别到粒状母线粒体瘤向脾重一新分配，这暗示免疫活普遍性病原体的暂时性期不相符。胰脏线粒体如何在长时除此以皆暂时性期除此以皆存留还不显然正确。当用母体必需来鉴定带有消化道的胰脏线粒体时，这些胰脏线粒体表现出十分相似干线粒体和祖线粒体的静态稳定状态。在肠道胰脏变胰脏建模中都，从已建立的胰脏线粒体中都去掉DEHP普遍性Kras，发现有一之外线粒体存留并必需繁殖。相对于kras表达出来的线粒体，这些暂时性线粒体表现出减慢的OXPHOS，并且减缓OXPHOS可以缩减胰脏线粒体复发。虽然这个建模无法深入研究重一新分配，但它确实暗示暂时性期除此以皆生器物裂解忽视普遍性的变动。一旦暂时性线粒体开始细胞分裂，牵涉生器物量同化的裂解生器物裂解除此以皆确实被触发，从而支持者向大重一新分配的的的发展(三幅3)。大重一新分配瘤中都促发育生器物裂解网络不应不尽不同于原发胰脏线粒体没人有利于深入研究。

4 凋亡生器物裂解缺陷

传统论据指出胰脏线粒体相关联可表述的、固有的生器物裂解表现表现形式。但到目前所为止为止，这一想法还无法诱发对生命体结核病带有应用领域和可得出结论抗菌的生器物裂解疗法。上述论据暗示，胰脏线粒体的生器物裂解是敏捷且异质的，必需作出化学反应结核病的发展全过程中都愈演愈烈的变动。那么，我们不应如何这两项考虑潜在的生器物裂解变动，以便有利于深入研究和开发一新的病患方式呢?

一个稀有但关键因素的干预从中牵涉基因序列假设的生器物裂解变动，这些变动合理地转化成。最反之亦然的案例是生器物裂解核糖体的基因序列，它永久普遍性地变动线粒体生器物裂解，推展恶普遍性胰脏线粒体的逐步形成。目前所为止，AML中都的IDH1和IDH2基因序列最能说明了这一方式也。这两种基因序列的干线粒体基因序列都不会致使线粒体对由此诱发的生器物裂解变动诱发自行和更为重要的忽视普遍性。这些都是凋亡病患的更有人的切入点。基因序列型IDH1和-2减缓剂在AML患儿中都的皆科抗菌不太确实取得确认，目前所为止正在完成单独胰脏线粒体的皆科试验车，除了其各臀部基因序列物理现象皆，D-2HG还减缓类似生器物裂解网络中都的核糖体。这些核糖体除此以皆诱发色氨酸以裂解甲硫氨酸的转氨核糖体，使IDH基因序列的粒状瘤常受色氨酸消除和凋亡减慢的冲击。这确实为IDH1和IDH2基因序列胰脏线粒体透过病患从中。

FH和SDH基因序列也不会造成躯干生器物裂解反常。这些基因序列正向了TCA周期的永久普遍性直组，并在皆科前所建模中都致使了许多生器物裂解变动。除了在TCA尿素中都的主导作用皆，SDH和FH缺陷的胰脏中都更高质量的琥珀酸和富马酸损害同义直组DNA的修复。这种修复除此以皆所需忽视苯苯醌的组皆用原去羧酸核糖体KDM4A和KDM4B。与D-2HG一样，琥珀酸盐和富马酸盐在更高浓度下减缓忽视α-苯苯醌核糖体，除此以皆KDM4A和KDM4B。欠缺FH和SDH的胰脏线粒体中都无效的DNA修复使它们对阻断DNA修复的药器物寻常。

深入研究生器物裂解直程序在语言在皆用药普遍性稳定状态中都的主导作用也确实诱发一新的皆科从中。获普遍性病患抵皆用是导DEHP关节炎系统普遍性丧命的一个主要原因，而生器物裂解变动确实致使病患抵皆用。通过可逆的非基因序列有助于在线粒体抗菌病患中都存留的持续普遍性药器物的更为重要线粒体就是一个案例。在各种线粒体抗菌病患和结核病种类中都，这种更为重要稳定状态忽视于甲硫氨酸铋器物核糖体4 (GPX4)，一种骨骼肌铋器物核糖体。减缓GPX4不会正向更为重要普遍性线粒体中都骨骼肌铋和丧命，并增大对线粒体毒疗法有抵皆用力的胰脏线粒体的复发。

在某些才不会，胰脏线粒体和不显生态环境两者之除此以皆的生器物裂解相互主导作用推展了病患抵皆用。非小线粒体脾胰脏的生器物裂解特普遍性可以通过直组细胞质线粒体正向对EGFR减缓剂的耐药普遍性。胰脏线粒体分泌的三酸甘油酯正向邻近的成纤维线粒体分泌肾线粒体发育遗传物质，触发胰脏线粒体上的受体色氨酸激核糖体c-MET。因此，即使在EGFR减缓剂普遍存在的才不会，胰脏线粒体也能保有DEHP波形。PDAC线粒体还并用不显生态环境推展耐药。PDAC正向的巨噬线粒体入射致使巨噬线粒体无罪释放脱氧胞苷，竞争普遍性减缓化疗药器物吉西他中洲，增大其抗菌。

有些药器物致使全身生器物裂解物理现象，使病患化学反应凸显。PI3K减缓剂减缓肌肉和其他有组织的果糖摄取，致使给药后血糖升温和胰脏变血糖无罪释放。血糖激增触发了胰脏线粒体中都的PI3K波形，管制了PI3K减缓剂对胰脏线粒体发育的主导作用。将肠道置于极低碳水化合器物、生苯饮茶中都，可减缓相关联PI3K减缓的低血糖和血糖无罪释放，从而增加PI3K减缓剂对胰脏线粒体发育的抗菌。

在结核病的的发展末期的深入研究中都，胰脏线粒体对OXPHOS的忽视普遍性增更高。如上所述，如上所述，母体个人经历DEHP普遍性Kras经常性撤药的肠道PDAC线粒体所需OXPHOS才能从暂时性中都恢复。在慢普遍性淋巴结线粒体普遍性肺炎中都，对venetoclax（皆用细胞分裂皆用原B线粒体淋巴结瘤2（BCL-2）的减缓剂）的获普遍性耐药牵涉线粒体运动速度增更高和OXPHOS减慢。减缓OXPHOS可增加培植器物中都和母体的venetoclax寻常普遍性。氟化酪氨酸还可推展急普遍性髓普遍性肺炎肠道建模对阿糖胞苷的皆用生器物裂解主导作用。阿糖胞苷处理后的线粒体和已有的带有阿糖胞苷天然免疫的线粒体都辨识出减慢的氟化酪氨酸。阿糖胞苷对AML荷瘤肠道的病患保留了更高质量OXPHOS的线粒体，并且阿糖胞苷耐药线粒体对OXPHOS减缓剂寻常。目前所为止尚不正确为什么线粒体在结核病的的发展全过程中都对氟化酪氨酸的忽视普遍性减慢，以及在所有才不会其潜在有助于不应不同。然而，这种表现形式的生器物裂解直塑没人有利于深入研究，在肠道建模中都带有合理抗菌的氟化酪氨酸减缓剂目前所为止正在完成第1阶段皆科试验车。

难以实现这一除此以皆在许多其他有组织中都是如此直要，OXPHOS减缓剂的病患窗口不应足够窄?这是一个悬而未决的弊端。除此以皆华盛顿邮报的OXPHOS减缓剂对培植的胰脏线粒体的抗菌比未转化成的线粒体或其他带有生器物裂解特普遍性的胰脏线粒体更强，这使得它们必需弥补OXPHOS的损伤。令人鼓舞的是，这些药器物还能减缓肠道母体易感胰脏线粒体的发育，采用的剂量在短期内带有较佳的持续普遍性普遍性。目前所为止，我们还不知道不应可以在大型动器物和生命体躯体持续给药，以及药器物对心脏、肌肉、人大脑和其他耗氧生殖器官的副主导作用。

类似的弊端也随即出现在其他直塑的通路上，不一定局限于胰脏线粒体。谷氨酰胺摄取是体皆培植的胰脏线粒体的一个一共同不尽不同之处，末期想法采用谷氨酰胺类似器物(DON)在母体凋亡这一生器物裂解除此以皆。DON通过减缓以谷氨酰胺为底器物的多种核糖体，杀死胰脏线粒体，但对消化系统和其他有组织带有抗菌，管制了其皆科既有。但是除此以皆DON的一个类似器物，JHU083，是一种在胰脏线粒体不显生态环境中都被触发的前所药，改善了病患窗口。在同基因序列肠道建模中都，该药器物显著增大了胰脏线粒体线粒体对谷氨酰胺的耗损，减缓了胰脏线粒体的发育，增更高了胰脏线粒体不显生态环境中都T线粒体对谷氨酰胺和其他食器物器物质的可并用普遍性。这诱发了强大的皆用胰脏线粒体免疫，导DEHP线粒体消退。

将生器物裂解疗法深入研究方式到皆科实践中都，最有确实从药器物中都获益的患儿的相符是一个弊端。即使有特异的、合理的、持续普遍性较佳的减缓剂，胰脏线粒体两者之除此以皆的生器物裂解异质普遍性也使这一全过程更为困难。目前所为止有鉴于必需更多地得出结论病患效用的生器物标志器物，一些胰脏线粒体生器物裂解基因型深入研究的的发展提示了几种确实的除此以皆。首先，IDH1-和IDH2基因序列体胰脏线粒体中都2-HG的吸取是一个稀有的案例，其中都生器物裂解器物反之亦然辨识了DEHP的液压原因和潜在的病患方式而(三幅4)。质子PET波谱可以无创监视2-HG在IDH基因序列型粒状瘤中都的丰度，通过纵向2-HG校准得出结论结核病的的发展和病患化学反应。在皆科试验车中都，诊断时可检验到2-HG的胰脏线粒体可整体给予基因序列型IDH减缓剂。

但是，大多数生器物裂解疗法欠缺生器物标志器物，常规分子深入研究（例如DNA和RNA测序）举例来说被证明不足以代表生器物裂解。但是生器物裂解示踪剂可以而会深入研究胰脏线粒体的生器物裂解（三幅4）。13C示踪剂可以监视食器物器物质，例如果糖和三酸甘油酯，从而暗示清晰的胰脏线粒体生器物裂解除此以皆。在非小线粒体脾胰脏患儿和肠道母体静脉滴注13C -三酸甘油酯，发现胰脏线粒体有重一新分配的倾向，这所需肠道母体忽视于MCT1的三酸甘油酯运输。标示出有13C的示踪剂也可以通过采用超入射PET核磁一共振(MRI)完成无创辨别，如在丙苯酸和三酸甘油酯两者之除此以皆重一新分配的超入射13C。在生命体前所列胰脏中都，胰脏线粒体分级与MCT1表达出来及注射过超入射13C 的丙苯酸后13C 三酸甘油酯核磁一共振系统普遍性。MCT1减缓剂正处于皆科开发阶段，这些深入研究提出了相符哪些患儿将从中都受益的方式。

最后，一新的PET遮罩辨识了跟试验车病患系统普遍性的胰脏线粒体生器物裂解的表现表现形式。尽管18-FDG不太确实在皆科胰脏线粒体学中都应用领域采用了40年，但它还无法被应用于得出结论对特定生器物裂解病患的；也效用。一种一新的遮罩18F-BnTP，在胰脏线粒体中都的累积与其对OXPHOS的忽视程度成正比。在肠道脾胰脏建模中都，无论胰脏线粒体不应摄取18FDG，18F-BnTP显像都能得出结论OXPHOS减缓的寻常普遍性。因为持续完成谷氨酰胺核糖体减缓剂试验车，检验谷氨酰胺摄取的PET示踪剂除此以皆在结核病中都应用领域深入研究方式。胰脏线粒体中都，谷氨酰胺核糖体必需将谷氨酰胺转化成为色氨酸，谷氨酰胺核糖体减缓剂增大色氨酸增更高谷氨酰胺。在肠道肺炎建模中都，在谷氨酰胺核糖体减缓急普遍性期后，用PET和其他方式都必需检验到这些变动。

总结

除此以皆关于结核病生器物裂解的深入研究主要注意于深入研究人和肠道胰脏线粒体不显生态环境中都的生器物裂解基因型。这使得人们对胰脏线粒体除此以皆的生器物裂解异质普遍性有了更多的相识，扩张了生器物裂解忽视的仅限于，即使如此了在培植中都主导生器物裂解的当今除此以皆。证据还暗示，生器物裂解基因型随着结核病的的的发展而演进，在病患抵皆用和重一新分配的背景下随即出现了一新的忽视的关系。将会的深入研究应有利于探索这些一新随即出现的生器物裂解变动，并设计出针对这些变动的病患方式。这将所需科学实验建模，并且该建模必需并不所需深入研究者分离和并用直要的线粒体亚群，例如暂时性的持续普遍性线粒体和重一新分配小分子化学反应中都关键因素点的线粒体。本文还得出结论了在母体深入研究和量化生命体结核病生器物裂解基因型的方式，除此以皆生器物裂解组学、同位素监视深入研究和生器物裂解核磁一共振特别的有利于的的发展。这些深入研究终究将使皆科胰脏线粒体学家必需根据患儿特定的胰脏线粒体生器物裂解调整病患方式而。

独有出处：

Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science. 2020 Apr 10;368(6487). pii: eaaw5473. doi: 10.1126/science.aaw5473.